La historia transcurre cinco años después de los eventos del primer juego. En esta segunda entrega el jugador toma el control de Ellie como la protagonista, la cual emprende un largo viaje para lograr su venganza por el asesinato de Joel.
Por otra parte, también se asume el control de Abby, la deuteragonista del juego, que busca vengar la muerte de su padre, quien resulta ser el cirujano que pretendía operar a Ellie y que fue eliminado por Joel al rescatarla.
En las afueras de Jackson, Wyoming, Joel relata a su hermano Tommy los eventos de Salt Lake City, el escape de St. Mary's Hospital y la mentira que le dijo a Ellie para protegerla de la verdad. Joel y Ellie ahora se han asentado en el pueblo que dirige Tommy y su mujer María; Joel visita a Ellie y le regala una guitarra, cumpliendo su promesa de enseñarle a tocar dicho instrumento.
El juego se traslada cuatro años después de esta secuencia, dónde ahora Joel y Ellie viven en Jackson, que se ha convertido en un pueblo próspero. Ambos se dedican a patrullar las áreas circundantes del pueblo y reportar cualquier amenaza de infectados o humanos que aparezca. Ellie tiene dos amigos, Jesse y Dina, esta última besó a Ellie la noche anterior en una fiesta, lo que provocó una confrontación entre Ellie y Joel. A la mañana siguiente, Ellie y Dina salen a patrullar juntas, mientras que Joel y Tommy también se encuentran patrullando otra área. Sin embargo, una fuerte tormenta de nieve obliga a las chicas a resguardarse en un refugio que encuentran en el camino.
Mientras tanto, en las afueras de Jackson, un grupo de personas desconocidas se reúnen en una cabaña cercana. Entre ellos, se encuentra una joven corpulenta llamada Abby Anderson, quien, junto a sus amigos, ha estado buscando a Joel. Esa noche, decide explorar la zona con otro integrante del grupo llamado Owen para planear cómo llegar a Jackson. Sin embargo, Owen comienza a dudar si seguir con el plan, ya que su novia está embarazada y no quiere poner en peligro al grupo. Ambos tienen una discusión, se separan y Abby decide continuar explorando en busca de una forma de llegar a Jackson. En su camino, se enfrenta a una ventisca y la situación se complica gradualmente, ya que se encuentra con hordas de infectados que la ponen en apuros, sin embargo, Joel la encuentra y la rescata.
Por otro lado, Jesse llega al refugio donde se encuentran Dina y Ellie, y les informa de que Joel y Tommy están desaparecidos. Inmediatamente, los tres deciden separarse para buscar a los hermanos Miller. Al mismo tiempo, Joel, Tommy y Abby se unen para enfrentar a los infectados y se dirigen a la cabaña donde el grupo de Abby se encuentra refugiado. Una vez en la cabaña, Tommy y Joel se presentan, creando un breve momento de tensión. Sin embargo, Abby toma una escopeta y le dispara a Joel en la pierna, mientras los amigos de Abby inmovilizan a Tommy y lo dejan inconsciente. Abby cuestiona a Joel, quien no la reconoce, y le aplican un torniquete para evitar que se desangre, luego, Abby toma un bate de golf y empieza a golpear a Joel en la cabeza.
Ellie encuentra la cabaña donde Abby y su grupo se encuentran, y allí es brutalmente sometida. Con impotencia, Ellie presencia cómo Abby tortura a Joel hasta que finalmente lo remata con un golpe en la cabeza, causando su muerte. Abby y su grupo huyen de la escena, dejando a Ellie inconsciente pero con vida junto a Tommy. Poco después son encontrados por Dina y Jesse y los llevan de regreso a Jackson. Esa misma noche, Tommy visita a Ellie, quien está furiosa por la muerte de Joel y jura vengarse de los asesinos. La única pista que tienen es que estos tipos llevaban parches con las siglas en inglés WLF (Liberación de frente de Washington), una organización paramilitar conocida como los "Lobos" procedente de Seattle.
Tommy advierte a Ellie que no pueden ir en busca de los enemigos con refuerzos porque dejarían desprotegida a Jackson. Promete hablar primero con su esposa, María, para ver qué se puede hacer. Sin embargo, esto resulta ser una distracción, ya que Tommy decide ir solo en busca de venganza. Cuando Ellie se entera, ya han pasado varias horas. Preocupada por su esposo, María permite que Ellie salga de Jackson, siempre y cuando Dina la acompañe en la supuesta misión de encontrar a Tommy y traerlo de vuelta.
Ellie y Dina parten hacia Seattle en busca de indicios sobre el paradero de Tommy. Tras investigar la zona, descubren el cuerpo sin vida de uno de los hombres que acompañó a Abby el día en que Joel fue asesinado. Ellie nota que Tommy lo sometió a tortura y lo obligó a dejar una pista escrita con su propia sangre en el suelo. Mientras continúan su viaje, caen en una trampa establecida por la WLF. Dina logra escapar, pero Ellie es capturada por el grupo y atada a una silla por Jordan, uno de los aliados de Abby que estuvo presente en el asesinato de Joel. En ese momento, Dina aparece y distrae a Jordan, lo que permite a Ellie eliminarlo. Entre sus pertenencias, descubren una fotografía de Leah, la novia de Jordan, quien también estuvo presente en la cabaña durante el homicidio de Joel.
Ellie y Dina se dirigen a una estación de televisión donde Leah supuestamente se escondía, pero solo encuentran su cadáver. A pesar de ello, descubren una serie de fotografías que muestran a todos los involucrados en la tortura y muerte de Joel quienes son Abby, Owen, Mel, Nora y Manny. Ellie y Dina atraviesan la ciudad a través del metro, hasta que se ven sorprendidas por infectados. En un determinado momento, a Ellie se le rompe su máscara de gas, revelándole a Dina que es inmune al hongo cordyceps. Ambas se refugian en un teatro abandonado, revelando Dina a su vez que está embarazada.
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